Éditorial

Comme chaque année, l’association américaine de la mucoviscidose (CysticFibrosisFoundation) organise son congrès pour faire le point sur les nouvelles avancées sur la mucoviscidose, tant sur le plan de la recherche fondamentale que de la recherche clinique et des améliorations de la prise en charge des patients.

Cette année, plusieurs sessions vont illustrer les avancées concernant les nouvelles thérapies permettant la modulation de l’expression et ou de la fonction de CFTR. Les résultats des études de phase 2 concernant la triple combinaisonTezacaftor/Ivacaftor et vx-445 ou vx-659 seront présentés, à la fois en terme d’efficacité et de tolérance.

Plusieurs sessions sont consacrées aux avancées impliquant non pas la protéine mais l’ARN messager, ce qui permettrait de toucher d’emblée plus de mutations. Ceci implique les oligonucléotides anti-sens modulant l’expression de sites d’épissage ou contrôlant l’expression de CFTR,et les applications cliniques de l’édition de l’ADN et de l’ARN grâce à CRISPR/Cas9, notamment en terme de sécurité. Les stratégies concernant les mutations non sens seront abordées. Des études de thérapie génique seront présentées notamment en terme d’efficacité de délivrance par voie inhalée par adénovirus, mais aussi l’étude de la délivrance in utero. Une session sera dédiée aux thérapies émergentes du mucus. Plusieurs ateliers seront consacrés à l’évolution de l’infection bronchique à l’ère des thérapies modulatrices de CFTR.

Sur le plan clinique, un symposium fera le point sur la prise en charge de l’atteinte hépatique, avec en particulier la recherche de biomarqueurs prédictifs et son implication sur le microbiome pulmonaire. Le thème de la transition sera largement abordé, avec des points spécifiques : scolarité, conséquences dudiabéte, prise en charge multidisciplinaire et évaluation des outils de télémédecine.

Plusieurs sessions rendront compte des avancées sur la physiopathologie infectieuse, tout particulièrement la réponse de l’immunité innée face à la colonisation bactérienne précoce, les interactions microbiennes et les infections à mycobactérie atypique.  

 

Pr Isabelle Sermet Gaudelus
Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques

Centre de Ressources et de Compétence de la Mucoviscidose
Institut Necker Enfants Malades/INSERM U1151
Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sévres, Paris 75743

En partenariat avec :

 

 

Les dernières brèves

En direct du congrès NACFC 2018

Efficacité/toxicité pour les traitements des infections à mycobactéries non tuberculeuses : un équilibre difficile ?

Quitterie Reynaud

Les infections à mycobactéries non tuberculeuses relèvent d’un traitement prolongé associant plusieurs antibiotiques potentiellement responsables de toxicité et d’interaction médicamenteuse. L’équilibre entre efficacité et toxicité et la surveillance des taux sériques sont primordiaux. Le traitement des patients atteints de mucoviscidose doit également prendre en compte des conditions pharmacocinétiques spécifiques à ces patients, comme une clairance et des volumes de distribution plus importants, une élimination rénale spécifique, et une biodisponibilité moins bonne, nécessitant des doses plus élevées. Les comorbidités telles que la malabsorption, les complications hépatiques, le diabète peuvent également modifier l’absorption des antibiotiques.

La prise en charge des mycobactéries incluant les doses utilisées et la surveillance des antibiotiques avec dosage s’appuie sur les recommandations de la CFF et de l’ECFS qui sont extrapolées des patients non atteints de mucoviscidose. Le dosage optimal dans cette population spécifique n’est pas connu pour de nombreux d’antibiotiques. Cet élément est important et peut conduire à un traitement sous-optimal par sous-dosage ou engendrer des problèmes de résistance. La surveillance des dosage d’aminoglycosides (amikacine et streptomycine) est recommandé. En dehors de ces traitements, le monitorage par dosage n’est pas recommandé en routine, sauf en cas d’échec de traitement ou d’interaction médicamenteuse. Actuellement, la corrélation entre les concentrations sériques médicamenteuses, les cibles pharmacodynamiques et les objectifs cliniques de traitement sont mal connus. Les interactions médicamenteuses sont également nombreuses, du fait de la modulation du cytochrome P450, en cas de traitement par la rifampicine et les modulateurs de CFTR notamment. Outre l’ototoxicité et la néphrotoxicité, les autres effets secondaires sont l’allongement du QT, la décoloration cutanée, la photosensibilité, neuropathie et leucopénie. Beaucoup de ces toxicités sont dose-dépendantes et peuvent conduire à des réductions de dose et potentiellement une baisse d’efficacité du traitement.

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CONGRES NACFC 2018 - Samedi 20 octobre 2018
The multidisciplinary care of the CF patient with NTM (care)
S16.3 - Balancing efficacy and toxicity in NTM medication regimens 

Speaker: Laura Brennan, Pharmacy, Children’s hospital of Colorado, Aurora

Catégorie:
Sujet: Clinique

Evolution précoce du microbiome dans les voies aériennes d’enfant atteints de mucoviscidose

I Sermet-Gaudelus

Le développement des techniques de microbiologie moléculaire a conduit à l’identification du microbiome intestinal et des voies aériennes supérieures. Le microbiome des voies aériennes inférieures est moins connu.

Il regroupe 2 grandes communautés bactériennes : l’une, apparentée au bruit de fond avec faible charge bactérienne ; l’autre, à plus forte charge bactérienne, enrichie en bactéries commensales des voies aériennes supérieures, anaérobies et anaérobies facultatives, telles Prevotella, Veillonella ou Streptococcus (Segal et al ; Nature Microbiology 2016). L’ensemencement des voies inférieures se fait à partir des voies aériennes supérieures, par microaspiration, et est contrebalancé par les mécanismes de clairance mucociliaire et la réponse immunitaire.

Un microbiome de type « oropharyngé » est associé à une inflammation accrue, marquée par l’augmentation de IL1, IL8, IL17, des cytokines pro-inflammatoires et du nombre des polynucléaires neutrophiles dans le lavage broncho-alvéolaire. La relevance physiopathologique de cette observation est confirmée par une susceptibilité aux pathogènes accrue dans le modèle de pneumonie (Shenoy AJRCCM 2017) et une voie de réponse immunitaire de type IL-17 dans le modèle de tuberculose. Ce mécanisme immunopathologique serait dû à la forte activité métabolique des bactéries, avec production d’acides gras à chaine courte, comme le butyrate qui ont un rôle immunomodulateur. Le microbiote des voies aériennes inférieures constitue une cible thérapeutique (Segal thorax 2017).

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CONGRES NACFC 2018 - Samedi 20 octobre 2018
External Triggers of CF Airway Disease: Instigators & Perpetrators
S01.1 Microaspiration and the microbiome in healthy and diseased airways

Speaker : Matthew Wolfgang

Catégorie:

Existe-t-il un lien entre la capacité d’autonomie des patients au quotidien et l’index de masse corporelle ?

Cathy Llerena

Afin de déterminer s’il existe un lien entre l’index de masse corporelle (IMC) et la capacité des patients adultes atteints de mucoviscidose de s’assumer au quotidien, les auteurs de cette étude ont adapté un outil existant sur les capacités d’autonomie et d’adaptation dans les actes de la vie quotidienne (Sawicki 2009). De ce questionnaire qui comportait de multiples questions sur l’autonomie, les auteurs en ont retenu une particulièrement intéressante : « Faites-vous vous-même les courses et cuisinez-vous vos repas ? ». La question a été posée à de jeunes patients adultes (18-25) atteints de mucoviscidose et les réponses étaient mesurées par une échelle de Likert : (4) « je les fais toujours », (3) « j’apprends à le faire », (2) « je ne sais pas comment faire », (1) « cela ne m’intéresse pas », (0) « je n’ai pas besoin de le faire ». Les réponses ont été classées en « OUI » (3- 4) ou « NON » (0-2). Au total, 15 adultes, 10 hommes et 5 femmes, d’âge médian 23 ans ont été inclus dans cette étude. Leur IMC médian était de 19,9 (17,0 – 22,2) et le VEMS à 60% (27 – 77). L’analyse a révélé que l’IMC des patients ayant répondu OUI était significativement plus élevé que celui des patients ayant répondu NON [21.4 [19.8-23.1] versus 16.9 [16.7-18.0] (p=0.001)]. Ce résultat souligne l’importance pour le patient d’acquérir une certaine autonomie au quotidien surtout pour la gestion des repas, l’association entre l’IMC et la fonction pulmonaire étant clairement établie. Les auteurs notent le faible effectif et souhaitent développer des interventions éducatives précoces notamment en pédiatrie.

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CONGRES NACFC 2018 - Samedi 20 octobre 2018
W19 – Nutrition research (research)
W19-4 – Is there a link between key self-care skills and body mass index?

Speaker: Kristen Nowak

Catégorie:
Sujet: Nutrition

Facteurs déclenchant des phénotypes de l’atteinte pulmonaire précoce dans la mucoviscidose

I Sermet-Gaudelus

Les voies aériennes inférieures comportent un microbiome anormal en contexte de mucoviscidose. Il a pu être étudié à partir de 46 Lavages Broncho-Alvéolaires (LBA) réalisés au sein de la cohorte des nourrissons dépistés (enfants de 3,5 mois-5 ans) et suivis dans la cohorte ARREST-CF australienne

Entre l’âge de 1 et 2 ans, la transition se fait d’un microbiome basal/normal, (enterobactéries, acinetobacter, cormamoceda, à faible charge bactérienne) vers un microbiome où dominent des bactéries de la flore oropharyngée anaérobie et anaérobie facultative (streptococcus, gemellacae, porphyromonas, neisseria, veillonella, fusobactérie, granulicatella, prevotella, avec forte charge bactérienne). Ceci est associé avec l’induction d’une inflammation dans le LBA (IL8) et l’initiation de l’atteinte pulmonaire.

La transition vers un microbiome où dominent les bactéries associées à la mucoviscidose se fait entre 3 et 5 ans (xanthomonas, staphylocoque, moraxella, haemophilus). Cette transition est associée avec une progression de l’inflammation et de l’atteinte structurale (bronchectasies, épaisseur des parois bronchiques) ainsi qu’une augmentation de l’inoculum bactérien.

Les facteurs déclenchants cde cette évolution dynamique sont encore mal connus. Des données récentes soulignent un rôle important du mucus. Sa charge est augmentée et ceci est associé à un microbiome de type oral.  Sa répartition en gel insoluble et permanent initierait des zones hypoxiques et nécrotiques, qui activeraient la synthèse de IL-1 et initierait un phénotype muco-inflammatoire, lui-même favorable à la croissance bactérienne anaérobie, à l’instar de ce qui a été décrit chez les souris β-ENAC. Ceci pourrait s’initier en dehors de toute infection.

L’hétérogénéité de la distribution est une question non résolue, possiblement initiée au lobe supérieur droite, peut-être en rapport avec des anomalies malformatives, des infections virales, ou des micro-aspirations répétées, comme le suggère la présence de sels biliaires chez 50% des LBA de la cohorte AREST-CF.

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CONGRES NACFC 2018 - Samedi 20 octobre 2018
External Triggers of CF Airway Disease: Instigators & Perpetrators
S01.4 Triggers of airways disease phenotypes in children with cystic fibrosis.

Speaker : Stephen Stick

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Dysfonction glandulaire de la muqueuse respiratoire : mèches, filaments et autres constituants

I Sermet-Gaudelus

La physiopathologie de la mucoviscidose met en jeu un défaut de la bactéricidie du liquide de surface et la présence d’un mucus hypervisqueux altérant la clairance du mucus. Le modèle porcin, très proche de la maladie humaine, a permis de mieux comprendre ces mécanismes, en étudiant in vivo le transport muco-ciliaire (TMC) au niveau de la trachée. Si à l’état de base, il n’y a pas de différence du TMC entre le modèle sain et malade, la stimulation cholinergique de la production du mucus, démasque une accumulation du mucus. Grâce à des marquages différentiels de lectines, on peut différentier les mucines de type MUC5AC sécrétées par les cellules à mucus dans les voies distales (marquage à la Jacaline) et les mucines de type MUC5B sécrétées par les glandes sous-muqueuses dans les voies proximales (marquage à la WGA). Ceci permet de visualiser la dynamique de sécrétion et de détachement des mucines. Les mucines MUC5B apparaissent comme des « mèches » qui restent attachées au canal de la glande sous-muqueuse. Les mucines MUCAC ressemblent à des feuillets plutôt que des fils et sont plus souvent observées sur les voies aériennes des cochons malades. Elles tendent à s’attacher au mèches MUC5B pour former un réseau complexe. Les canaux des glandes sous-muqueuse sont obstrués complétement dans les voies aériennes malades. L’orifice de la glande sous-muqueuse reste entièrement obstrué par le mucus. Dans une muqueuse saine, ce phénotype est reproduit en bloquant la sécrétion anionique. Comprendre les voies moléculaires de ce mécanisme permettrait d’identifier des cibles thérapeutiques.

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CONGRES NACFC 2018 - Vendredi 19 octobre 2018
The spectrum of CF Muco-obstructive airway disease
S09.1 Airway gland dysfunction: strands, threads, submucosal glands and other players

Speaker : David Stoltz

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Effet du statut nutritionnel sur le système endocrinien : rôle de l’endocrinologue dans l’abord de la malnutrition chez le jeune adulte atteint de mucoviscidose.

Cathy Llerena

Cette communication a traité de l’apport de la pluridisciplinarité dans l’optimisation des soins lors de la prise en charge de la dénutrition chez les jeunes adultes atteints de mucoviscidose. Au travers de plusieurs cas cliniques, les approches diététique, psychologique et gastroentérologique démontrent cette complémentarité. Cependant, il est intéressant de rapporter l’approche endocrinologique de la dénutrition car elle ouvre d’autres possibilités d’en améliorer la prise en charge. La description du cas d’une jeune femme de trente ans, atteinte de mucoviscidose, IMC à 17,8, diabétique traitée par insuline, ostéoporotique et souffrant d’une aménorrhée primaire, a permis de discuter de la place des biphosphonates dans le traitement de l’ostéoporose chez les patients atteints de mucoviscidose. Toutefois, compte tenu de l’absence de données de tolérance de ce traitement, une approche nutritionnelle classique avec l’instauration d’objectif d’apports caloriques agressifs a été préférée dans le cas de cette patiente. D’après le registre américain de la mucoviscidose de 2015, 11,3 % des patients ont une ostéopénie et 4,9 % présentent une ostéoporose, l’incidence augmentant avec l’âge. Les complications de l’ostéoporose peuvent être des fractures osseuses, une scoliose, une diminution de l’activité physique, une dégradation des fonctions respiratoires et dans certains centres peuvent entraîner une contre-indication à la transplantation pulmonaire. Les autres axes de la prise en charge dans le cas de cette jeune femme furent bien évidemment le contrôle du diabète par une insulinothérapie fonctionnelle et l’exploration de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

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CONGRES NACFC 2018 - Vendredi 19 octobre 2018
Multidisciplinary approach to nutrition (combination)
S15.4 – The effect of nutritional status on the endocrine system: endocrinologist’s role in approaching malnutrition in young adults whith CF.

Speaker: Marina Litvin

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Lien entre mucus et inflammation

I Sermet-Gaudelus

Les observations récentes suggèrent que dès les premières heures, il existe une accumulation de mucus et une inflammation en dehors de toute infection. Ceci corrobore des observations issues de modèles animaux, notamment la souris surexprimant β ENAC, (Mall Nat Med 2004), et le furet (Rosen et al, AJRCCM 2018). Le mécanisme de cette « inflammation stérile » pourrait être rapporté à l’hypoxie au sein des plaques de mucus (Chen Nat Med 2007). IL1 est une cytokine inflammatoire, synthétisée par les cellules épithéliales en réponse à différents stress, notamment la nécrose, retrouvée dans les voies aériennes malades et chez les souris β ENAC (Mall AJRCCM 2008). L’expression du récepteur de IL1 est augmentée par le relargage de IL1. La délétion du récepteur de IL1 réduit l’inflammation neutrophilique associée à la nécrose épithéliale dans les voies aériennes des souris β ENAC, réduit leur mortalité et l’altération structurale (Fritzsching et al AJRCCM 2015). L’inhibition sélective de cette voie de signalisation par un inhibiteur, Anakinra (Hacker et al, Nat Immunol 2011), diminue l’inflammation neutrophilique et l’atteinte pulmonaire dans le modèle murin.

Des études récentes montrent la pertinence clinique de ces observations. Une étude sur les lavages broncho-alvéolaires d’enfants australiens dépistés montre que IL1 est corrélé au niveau d’inflammation neutrophilique et à l’atteinte pulmonaire, de façon indépendante de l’infection (Montgomery et al, JCF 2018). Le gène du récepteur de IL1 pourrait être un gène modificateur dans la mucoviscidose (Stanke et al, ERL 2017). L’ensemble de ces observations suggère que IL1-R pourrait être une piste thérapeutique.

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CONGRES NACFC 2018 - Vendredi 19 octobre 2018
The spectrum of CF Muco-obstructive airway disease
S09.2 - Emerging links between mucus plugging and inflammation

Speaker : Marcus Mall

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Nucleotides antisens pour le traitement des mutations d’épissage

Pr Isabelle Fajac

L’épissage est une étape de la transcription qui permet la suppression des introns et la jonction des exons. Certaines mutations dites d’épissage sont des mutations qui modifient l’épissage et entraînent une protéine CFTR anormale. Ce sont des mutations de la classe 5 selon la classification des mutations de CFTR. La mutation 3849+10kbC>T est une mutation d’épissage au niveau de l’intron 22. Dans ce cas, il y a un défaut de l’épissage et un codon stop dans la séquence entraîne un arrêt de la transcription. Selon le tissu, il peut y avoir cependant un ’épissage normal. Environ 1300 patients dans le monde sont porteurs de cette mutation. Ils sont plus souvent suffisants pancréatiques que la population générale de patients atteints de mucoviscidose, mais ils peuvent avoir une fonction respiratoire très altérée. Il existe une corrélation entre la fonction respiratoire appréciée par le VEMS et la proportion d’épissage normal mesurée dans les cellules des voies aériennes. Ainsi, une modulation de l’épissage tendant vers une augmentation de l’épissage normal pourrait être une approche thérapeutique.

Les nucléotides antisens sont des séquences courtes ARN-like qui peuvent se fixer à l’ARN cible, masquer la région de reconnaissance de l’exon aberrant et promouvoir l’épissage normal. Ils ont l’avantage de ne pas nécessiter de vecteur. Les auteurs ont mis au point des nucléotides antisens appelés SPL84-23. Dans des cellules FRT et des lignées de cellules épithéliales des voies aériennes avec mutation 3849+10kbC>T, ces oligonucléotides ont permis de restaurer un épissage normal, avec une grande proportion d’ARN CFTR, la présence d’une protéine CFTR mature et une fonction de CFTR restaurée. Ces résultats ont été retrouvés dans des cultures primaires des cellules des voies aériennes de patient homozygote et hétérozygotes pour la mutation. Notamment, sur des cellules de 5 patients hétérozygotes avec des mutations variables associées, la fonction de CFTR était à 43% de la fonction normale. La correction des mutations d’épissage par nucléotides antisens apparaît donc une approche prometteuse. Chez les patients, une administration par voie inhalée serait envisagée.

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CONGRES NACFC 2018 - Vendredi 19 octobre 2018
Progress & Promise of the CFTR Modulator Pipeline
Splice mutations: towards the clinic

Speakers: B. Kerem (IS)

Catégorie:

Mucus et atteinte précoce de la mucoviscidose

I Sermet-Gaudelus

Le mucus produit dans les voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose est incomplètement caractérisé. L’équipe de Chappel Hill étudié 124 lavages broncho alvéolaires (LBA) d’enfants dépistés, âgés en moyenne de 3,3±1.7 ans qui ont été comparés à 32 lavages broncho alvéolaires contrôles (âge 3,2±2 ans).

Dans ces lavages broncho alvéolaires, le mucus se dépose en « flocon », plus nombreux chez les malades, mais dont le nombre est indépendant de l’infection. La quantité totale de mucus et le nombre de flocons est corrélé au risque de bronchectasies ultérieures. La formation de ces « flocons » est encore mal comprise mais pourrait impliquer IL1, la production excessive de ROS et l’hypoxie (Montgomery ERJ 2017).

Ces flocons constituent des gels permanents, non dissous par l’hydratation. Leur dissolution requiert des molécules chimiques, tel le DTT et de nouveaux mucolytiques.

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CONGRES NACFC 2018 - Vendredi 19 octobre 2018
The spectrum of CF Muco-obstructive airway disease
S09.3 - Mucus in early CF lung disease

Speaker: Charles Esther, Chappel Hill

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Que peuvent nous apportent les organoïdes en pratique clinique ?

Pr Isabelle Fajac

Les organoïdes sont des modèles ex vivo développés ces dernières années. Dans la mucoviscidose, ils sont développés à partir de tissu intestinal sur biopsie rectale qui est une procédure indolore et bien tolérée. A partir des cryptes de l’épithélium intestinal, les cellules souches sont isolées et mises en culture. Elles forment des structures arrondies sur lesquelles la fonction de CFTR peut être étudiée après stimulation. Si CFTR a une fonction normale, les transports d’ions et d’eau suivant la stimulation entraînent une dilatation de l’organoïde mesurable au microscope. Les organoïdes peuvent être conservés dans une biobanque pour étude ultérieure.

L’équipe néerlandaise qui a mis au point ces organoïdes pour la mucoviscidose a étudié la fonction de CFTR sur des organoïdes établis à partir de biopsie rectale réalisée chez des nouveau-nés atteints de mucoviscidose. Les nouveau-nés ont été suivis et leurs caractéristiques cliniques à 1 an variaient en relation avec la réponse observée sur les organoïdes : les nouveau-nés avec une faible fonction de CFTR mesurée sur l’organoïde avait une moins bonne fonction pancréatique et une moins bonne fonction respiratoire à 1 an que les nouveau-nés avec une fonction CFTR plus élevée observée sur l’organoïde (de Winter de Groot K et al, Eur Respir J. 2018 Sep 17;52(3)).

Le groupe a également montré chez des patients atteints de mucoviscidose que la fonction de CFTR mesurée sur les organoïdes avait une bonne corrélation avec la fonction respiratoire du patient apprécié par VEMS et le test de la sueur. Cependant, chez des patients avec un même génotype, les fonctions de CFTR mesurées sur les organoïdes variaient considérablement.

Ainsi, les organoïdes pourraient aider en pratique clinique à déterminer des sous-groupes de patients à risque d’évolution sévère de la maladie.

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CONGRES NACFC 2018 - Vendredi 19 octobre 2018
Progress & Promise of the CFTR Modulator Pipeline
S14.2 - Progressing therapies for rare mutations: ex vivo models or clinical trials?

Speaker: K. van der Ent (NL)

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L’essentiel du NACFC 2018 à retenir

Retrouvez sous forme synthétique un résumé complet des principales communications tenues lors du Congrès NACFC 2018

La totalité des brèves du NACFC 2018

Retrouver l’intégralité des brèves du congrès NACFC 2018

Attention, ceci est un compte-rendu et/ou résumé des communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Ce compte-rendu est réalisé sous la seule responsabilité du coordinateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de l’objectivité de cette publication.