L’activation de l’anhydrase carbonique restore la régulation cellulaire dans la mucoviscidose

Les patients ayant un déficit en anhydrase carbonique présentent une présentation clinique comparable à la mucoviscidose (Lee et al, Hum Mol Genetics 2016). Ceci pose la question du rôle de l’anhydrase carbonique dans la mucoviscidose, et tout particulièrement dans la signalisation cellulaire car cet enzyme est à la fois un senseur du bicarbonate intracellulaire et un producteur d’AMPc. L’augmentation de l’AMPc active ses protéines effectrices, notamment l’exchange protein activated by cAMP (EPAC), un facteur d’élongation de tubules. La désorganisation des tubules induit une cascade de signalisation à l’origine de l’activation des voies inflammatoires et d’un défaut de transport intracellulaire, notamment celui du cholestérol.

Les auteurs démontrent que l’expression de l’anhydrase carbonique est diminuée dans des cultures primaires nasales humaines et murines avec mutations du gène de CFTR, que ce soit en termes de transcrit ou de protéine.

Il semble exister une régulation de l’expression de l’anhydrase carbonique 2 par CFTR, comme le suggère la réduction de son expression par l’inhibiteur spécifique de CFTR, inh172, et son augmentation par VX-809 dans les cellules primaires F508Del homozygotes. 

L’anhydrase carbonique 2 est plus spécifiquement étudiée compte tenu de sa localisation intracellulaire et de sa très forte expression.

Son activation par la L-phenylalanine restore le transport de cholestérol, l’élongation des microtubules et la production d’AMPc. Ce processus est bloqué par l’inhibition de l’adenylcyclase par KH7. Son annulation réplique le défaut de transport endosomal.

Ces observations suggèrent que la dérégulation de l’anhydrase carbonique serait un des mécanismes du phénotype de mucoviscidose cellulaire.

Référence

CONGRES NACFC 2018 - Jeudi 18 octobre 2018
W01 - Airway Transport of Ions, Fluid & Mucus
W01.1: Abstract 68: Activation of carbonic anhydrase leads to restored cell regulation in cystic fibrosis
Speaker: Thomas Kelley, Chappel Hill