Le ganglioside GM1 comme nouveau traitement pour stabiliser CFTR à la membrane plasmique

Les nouveaux traitements correcteurs de CFTR augmentent le niveau de la protéine à la surface cellulaire alors que les potentialisateurs majorent l’activité au niveau de la membrane plasmatique. L’efficacité de ces traitements est souvent limitée pour les patients F508del du fait de la stabilité réduite de la protéine corrigée, même si elle atteint la membrane.

De nombreux facteurs contribuent à la stabilité membranaire de la protéine corrigée comme le monosialoganglioside 1 (GM1) et les protéines d’échafaudage (de CFTR au cytosquelette) telles que ezrin et NHERF1 (Monterisi S,et al. J Cell Sci. 2012; 125: 1106-17). 

Il a été prouvé que dans les cellules épithéliales bronchiques de patients atteints de mucoviscidose, le manque de CFTR au niveau de la membrane est corrélé à une diminution en GM1 (Itokazu Y et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2014; 306: C819-30). En utilisant un produit radioactif et photoactivable dérivé de GM1, les auteurs ont démontré également que l’activité de GM1 était positivement corrélée à la fonctionnalité du CFTR. Ils ont ensuite analysé l’effet de GM1 sur l’expression du CFTR traité par VX-809, VX-770, seuls ou en combinaison. L’adjonction du GM1 permettait une augmentation de la quantité de CFTR mature dans toutes les configurations et des protéines d'échafaudage NHERF1 et ezrin.

Cette stabilisation à la membrane est associée à une restauration de l’activité car des tests in vitro montrent que le traitement par GM1, associé à VX-770 et VX-809, permet d’augmenter la fonction du CFTR.

Ces résultats ont confirmé le rôle de GM1 dans l’amélioration de la stabilité et de la fonctionnalité de CFTR, suggérant qu’il puisse être utilisé en adjonction aux thérapies correctrices et potentialisatrices existantes ou futures.

Référence

CONGRES NACFC 2018 - Samedi 20 octobre 2018
W12 CFTR: Novel Approaches to Modulate CFTR
W12.3 Abstract 8: Ganglioside GM1 as New Therapeutic Strategy to Improve CFTR Stabilization at Plasma Membrane
Speaker: Giulia Mancini, University of Milano