Translecture des codons stop anormaux : où en est-on ?

Les mutations entraînant des codons stop anormaux appartiennent aux mutations de classe 1 dans la classification des mutations de CFTR. Elles sont présentes chez 11% des patients et entraînent un arrêt prématuré de la transcription et une absence de protéine CFTR fonctionnelle. L’utilisation d’agents permettant une translecture de ces codons stop anormaux est une approche thérapeutique pour les patients présentant ces mutations. PTC124, développé par les laboratoires PTC Therapeutics, n’a pas prouvé son efficacité dans la mucoviscidose et son développement dans cette indication a été abandonné. Certains aminoglycosides permettent une translecture des codons stop anormaux, mais ne peuvent être utilisés du fait de leurs effets indésirables. Des dérivés des aminoglycosides sont en cours de développement par les laboratoires Eloxx et un essai de phase 2 chez les patients présentant la mutation G542X devrait commencer prochainement. Les auteurs de cette communication se sont également intéressés à une autre approche thérapeutique des mutations de classe 1, l’inhibition de la voie de dégradation des ARNm non-sens. Ils ont notamment développé un modèle in vitro permettant de tester rapidement la translecture des codons stop et la voie de dégradation des ARNm non-sens. Ils ont ainsi testé 750 000 composés et identifié ceux qui permettent la translecture des codons stop anormaux, l’inhibition de la voie de dégradation des ARNm non-sens, ou les deux. Ces composés, nommés « série 37240 » ont ensuite été testés dans les cellules FRT, des lignées de cellules épithéliales des voies aériennes et des cellules des voies aériennes en culture primaire. L’analyse des résultats de ces tests a révélé que les composés identifiés avaient une activité sur plusieurs codons stop anormaux et qu’ils augmentaient l’expression et la fonction de CFTR dans les modèles cellulaires. Des essais sur modèles animaux sont prévus.

Référence

CONGRES NACFC 2018 - Samedi 20 octobre 2018
Caroline Mac Pherson Symposium: Healthy habits: promoting physical and mental health through sleep, exercice and nutrition (care)
S07.1: Sleep in CF – Cognitive Behavioral Strategies for Change
Speakers: CJ Bathgate