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Nouveaux traitements

Une correction génétique comme traitement en cas de diagnostic de mucoviscidose pendant la grossesse

Le bébé atteint de mucoviscidose présente dès la naissance une maladie multisystémique (insuffisance pancréatique, ileus méconial, trachéomalacie, cirrhose hépatique, absence de canal déférent…). Corriger la dysfonction de CFTR in utero permettrait d’éviter ces dysfonctions d’organe. Or, les progrès des tests génétiques non invasifs permettent la détection prénatale de la mucoviscidose grâce à l’ADN fœtal circulant dans le sang maternel dès la 7ème semaine de grossesse.

Cette étude a évalué l’effet correcteur sur CFTR de nanoparticules biodégradables (NP) chargées d’acides nucléiques peptidiques (PNA) et d’ADN de donneur chez des souris au cours de leur développement fœtal. Ces nanoparticules, conjuguées à de l’ADN Wild Type ont déjà fait la preuve d’une correction génétique par administration topique sur la muqueuse nasale de la souris F508del (Mc Neer et al. Nat Comm 2015, 6 :6952)

Dans cette étude, l’administration à la souris gestante est réalisée entre E15 et E18 par voie intraveineuse ou intra-amniotique (Ricciardi et al. Nat Comm 2018). L’administration intraveineuse des NP a été bien tolérée et a permis une diffusion des NP étendue à tous les organes, et notamment dans le poumon fœtal. L’administration intra-amniotique a quant à elle entraîné une accumulation des NP spécifiquement au niveau du poumon fœtal, ainsi qu’au niveau de l’intestin lors que l’administration était effectuée à un âge gestationnel supérieur à l’acquisition de la déglutition et la respiration. L’administration intraveineuse permet cependant une intégration génique plus efficace.

L’administration in vitro des NP à des souris foetales F508del a quant à elle entraîné une correction significative de la mutation et de l’activité fonctionnelle du CFTR après traitement à la fois intra-amniotique et intraveineuse. Les mesures à long terme (4 mois pour la différence de potentiel nasal, 8 mois pour l’atteinte intestinale en chambre de Ussing) étaient alors comparables à celles des souris de type sauvage. Le lavage broncho-alvéolaire à 8 mois montre une diminution du nombre de cellules et reflète donc un impact anti-inflammatoire.

Il s’agit de la première correction intra-utérine d’une mutation de CFTR. Cette intervention pourrait être étendue au traitement de nombreuses mutations, reste à savoir sa faisabilité in vivo chez l’homme.

Référence

CONGRES NACFC 2018 - Jeudi 18 octobre 2018
W08- Advancing Basic Science Toward a "One-Time" CF Cure
W08-4: In Utero gene editing as a treatment for CF

Speaker: Adele Ricciardi, Yale University

Rédacteur

Sébastien Kiefer

CHRU NANCY - HOPITAUX DE BRABOIS

Rue Du Morvan
54500 Vandoeuvre Les Nancy
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