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Clinique

  • Lien entre mucus et inflammation

    I Sermet-Gaudelus

    Les observations récentes suggèrent que dès les premières heures, il existe une accumulation de mucus et une inflammation en dehors de toute infection. Ceci corrobore des observations issues de modèles animaux, notamment la souris surexprimant β ENAC, (Mall Nat Med 2004), et le furet (Rosen et al, AJRCCM 2018). Le mécanisme de cette « inflammation stérile » pourrait être rapporté à l’hypoxie au sein des plaques de mucus (Chen Nat Med 2007). IL1 est une cytokine inflammatoire, synthétisée par les cellules épithéliales en réponse à différents stress, notamment la nécrose, retrouvée dans les voies aériennes malades et chez les souris β ENAC (Mall AJRCCM 2008). L’expression du récepteur de IL1 est augmentée par le relargage de IL1. La délétion du récepteur de IL1 réduit l’inflammation neutrophilique associée à la nécrose épithéliale dans les voies aériennes des souris β ENAC, réduit leur mortalité et l’altération structurale (Fritzsching et al AJRCCM 2015). L’inhibition sélective de cette voie de signalisation par un inhibiteur, Anakinra (Hacker et al, Nat Immunol 2011), diminue l’inflammation neutrophilique et l’atteinte pulmonaire dans le modèle murin.

    Des études récentes montrent la pertinence clinique de ces observations. Une étude sur les lavages broncho-alvéolaires d’enfants australiens dépistés montre que IL1 est corrélé au niveau d’inflammation neutrophilique et à l’atteinte pulmonaire, de façon indépendante de l’infection (Montgomery et al, JCF 2018). Le gène du récepteur de IL1 pourrait être un gène modificateur dans la mucoviscidose (Stanke et al, ERL 2017). L’ensemble de ces observations suggère que IL1-R pourrait être une piste thérapeutique.

    Référence

    CONGRES NACFC 2018 - Vendredi 19 octobre 2018
    The spectrum of CF Muco-obstructive airway disease
    S09.2 - Emerging links between mucus plugging and inflammation

    Speaker : Marcus Mall

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  • Une enquête pour mieux comprendre les freins et éléments facilitateurs de la participation aux essais cliniques des patients atteints de mucoviscidose

    Bruno Ravoninjatovo

    Les facteurs influençant la participation des patients aux études cliniques sont mal connus. Cette enquête a concerné 129 patients suivis (18-77 ans, 65 % d’hommes) ayant participé (84%) et/ou participant (33%) à une étude clinique. Leur VEMS était compris entre 40 et 90% dans 70% des cas. Les patients participant aux essais sont principalement intéressés par la recherche sur la maladie et ses causes, l’inflammation et les traitements. Les freins pour ne pas participer aux études cliniques sont l’hospitalisation, l’absence d’amélioration de la maladie, les traitements au long cours, et la possibilité de recevoir le placebo. D’autres freins concernent les prélèvements sanguins et surtout les prélèvements de selles. Enfin, les voies d’administration inhalée (poudre), souscutanée et intraveineuse des médicaments sont les moins facilement acceptées par les patients.

    En revanche, le fait de réaliser l’étude dans un centre de mucoviscidose, l’accès aux médicaments, la compensation financière, la recommandation du médecin, l’efficacité du traitement testé, un commentaire positif dans la presse, le groupe de pairs sont des facteurs favorisants.

    Bien que cette étude ne soit pas validée, comporte un sexe ratio non équilibré et des patients déjà impliqués dans une étude, elle met en lumière des éléments facilitant la recherche clinique exprimés par les patients eux-mêmes, comme l’attrait des nouveaux traitements et notamment des modulateurs du gène CFTR et la possibilité de disposer des médicaments après passage en phase ouverte. La connaissance de ces facteurs favorables doit faire réfléchir à des protocoles plus acceptables pour le patient, et devrait permettre une plus large participation aux études cliniques.

    Référence

    CONGRES NACFC 2018 - Jeudi 18 octobre 2018
    W05. Quality improvement in clinical research​
    W05.1 A survey to better understand the Barriers & facilitations to research participation for individulals with CF
    Speakers: Marissa Lee, Faculty of Science, University of British Columbia, Vancouver, Canada.

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    Sujet: Clinique
  • Exacerbation respiratoire : quoi de neuf ?

    Pr Isabelle Fajac

    L’étude STOP (Standardized Treatment of Pulmonary Exacerbations) est une étude observationnelle qui visait à décrire les caractéristiques cliniques des exacerbations et les pratiques cliniques. Elle a été conduite chez 220 patients ayant une exacerbation respiratoire. Les patients étaient hospitalisés pour recevoir le traitement antibiotique intraveineux, le choix et la durée de l’antibiothérapie étant laissés à la discrétion du physicien. Une étude de la fonction respiratoire était réalisée régulièrement. Au total, 85% des patients avaient eu des symptômes pendant plus de 7 jours avant l’admission et 48% avaient reçu un traitement antibiotique oral ou inhalé considéré comme un échec avant la mise en route du traitement intraveineux. La durée du traitement intraveineux a été en moyenne de 15,9 jours. A la fin du traitement, seuls 65% des patients avaient retrouvé au moins 90% de leur fonction respiratoire et seuls 39% avaient retrouvé leur fonction respiratoire de base (Sanders et al. J Cyst Fibros. 2017;16:592–9; West et al. J Cyst Fibros. 2017;16:600–6). Cette étude a permis la conception de l’étude STOP 2 qui est une étude interventionnelle sur la durée du traitement intraveineux.

    Quant à l’efficacité des antibiotiques oraux lors des exacerbations respiratoires, elle a été étudiée dans une étude rétrospective menée au Canada entre 2009 et 2014 sur 570 patients et 2608 exacerbations respiratoires. Seuls 44% des patients retrouvaient leur fonction respiratoire de base après traitement antibiotique oral et un grand nombre d’exacerbations traitées par antibiotiques oraux était associé à un déclin rapide de la fonction respiratoire (Stanojevic et al. Thorax. 2017;72:327.

    Référence

    CONGRES NACFC 2018 - Jeudi 18 octobre 2018
    S03 – Year(s) in review
    S03.3 - Pulmonary exacerbations: update

    Speakers: N. West (USA)

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  • L’association lumacaftor/ivacaftor en vie réelle

    Pr Isabelle Fajac

    L’association lumacaftor/ivacaftor (lum/iva) étudiée dans les essais cliniques de phase 3 a permis un gain d’environ 3% sur la fonction respiratoire appréciée par le VEMS, atteignant même plus de 10% chez 25% des patients. Une réduction d’un tiers de la fréquence des exacerbations était également rapportée (Wainwright et al, N Engl J Med. 2015;373(3):220-31). En vie réelle, une faible amélioration du VEMS a été observée, comme lors des essais cliniques, avec une grande variabilité de réponse, de -39% à +20%. Aucun élément clinique ou paraclinique ne pouvait permettre de prédire la réponse respiratoire au traitement. En vie réelle, une diminution de la fréquence des exacerbations a également été observée (Jennings et al, Ann Am Thorac Soc. 2017;14(11):1662-6). Contrairement à ce qui a été rapporté avec l’ivacaftor, aucune étude n’a montré d’effet de lum/iva sur le diabète ou la glycémie. Lors des essais cliniques, l’arrêt de traitement en raison d’un effet indésirable est survenu dans 4% des cas. En vie réelle, la sensation d’oppression thoracique a été l’événement indésirable le plus souvent observé, entraînant l’arrêt du traitement chez 24% des patients sévères. Chez les patients sévères, la sensation de gêne ou d’oppression thoracique était moins fréquente et moins sévère quand le traitement était commencé à demi dose (Taylor-Cousar et al, J Cyst Fibros. 2018;17(2):228-35). La tolérance de lum/iva en vie réelle semble meilleure chez l’enfant que chez l’adulte, avec peu d’arrêts de traitement (Ratjen et al, Lancet Resp. 2017;5(7):557-67). Le gain sur la fonction respiratoire est faible, de même que la réduction des exacerbations, mais ceci peut simplement refléter une maladie peu sévère chez les enfants.

    Référence

    CONGRES NACFC 2018 - Jeudi 18 octobre 2018
    S03 – Year(s) in review
    S03.1: CFTR modulators: review for clinicians

    Speaker: A Horsley (UK)

    Catégorie:
  • Y a-t-il des preuves d’une insulinorésistance dans les hépatopathies spécifiques de la mucoviscidose ?

    Quitterie Reynaud

    La physiopathologie du diabète lié à la mucoviscidose n’est pas parfaitement connue mais le déficit d’insulinosécrétion est un élément important. L’association à un phénomène d’insulinorésistance est probable. Dans les pathologies hépatiques non liées à la mucoviscidose comme les hépatopathies dysmétaboliques (NASH), le rôle de l’insulinorésistance est clairement établi, alors qu’il est très discuté dans la littérature dans les pathologies hépatiques liées à la mucoviscidose. L’objectif du travail rapporté par Lucy Connolly était d’établir l’impact de ces hépatopathies sur la survenue de l’insulinorésistance.

    Dans cette étude, 71 patients Irlandais de plus de 10 ans atteints de mucoviscidose ont été inclus et répartis en 3 groupes comparateurs. Le groupe 1 incluait 26 patients atteints d’hépatopathies liées à la mucovisicdose (CFLD) définies selon les guidelines de la CFF. Le groupe 2 était représenté par 17 patients sans hépatopathie avec des troubles du métabolisme glucidique de type tolérance anormale au glucose AGT (NoLD/IGT). Le groupe 3 était représenté par 28 patients sans hépatopathie avec des troubles du métabolisme glucidique de type tolérance normale au glucose (NoLD/NGT). Les troubles du métabolisme glucidique étaient définis selon l’American Medical Association. L’âge et le sexe étaient similaires entre les 3 groupes. La comparaison des groupes a montré un BMI et une fonction pulmonaire statistiquement plus bas dans le groupe 2 (noLD/IGT), mais aucune différence pour le critère insulinorésistance HOMA IR. La stratification sur l’âge avec un seuil à 16 ans, ne modifiait pas les résultats. En revanche, les femmes avaient des valeurs d’insuline, de glycémie et un index d’insulinorésistance plus élevé que les hommes.

    En conclusion, les auteurs n’ont pas mis en évidence d’éléments en faveur d’une insulinorésistance associée aux hépatopathies spécifiques de la mucoviscidose.

    Référence

    CONGRES NACFC 2018 - Jeudi 18 octobre 2018
    WS03 Gastroenterology and hepatology
    W03.2: Abstract 614: Is There Evidence of Insulin Resistance in CF Liver Disease?

    Speakers: Lucy Connolly, CFLD Research group, University College Dublin

     

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    Sujet: Clinique

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